ВИФЕНД

Торговое название препарата: Вифенд®

Международное непатентованное название: вориконазол

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Активное вещество: вориконазол - 50 мг или 200 мг;

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 62,50 мг/250,00 мг, крахмал прежелатинизированный 21,00 мг/84,00 мг, кроскармеллоза натрия 7,50 мг/30,00 мг,

повидон 7,50 мг/30,00 мг, магния стеарат 1,50 мг/6,00 мг;

пленочная оболочка: опадрай белый OY-LS-28914 (гипромеллоза, титана диоксид, лактозы моногидрат, триацетин) 3,75 мг/15,00 мг.

Фармакотерапевтическая группа: противогрибковое средство

Фармакологические свойства

Фармакодинамические свойства

Механизм действия

Вориконазол - противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450 - ключевого этапа биосинтеза эргостерола.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spр. (включая штаммы C. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы C. glabrata и C. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Аspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis и C. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов C. dubliniensis, C. inconspicua, и C. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera,

Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая    P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая          T. beigelii.

Продемонстрирована активность вориконазола in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до  2 мкг/мл.

Выявлена также активность вориконазола in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.

Фармакокинетика

Общая характеристика

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUCt). Увеличение пероральной  дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUCt в среднем в 2,5 раза. При внутривенном введении или приеме внутрь насыщающих доз вориконазола его концентрация в плазме крови приближается к равновесной в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Всасывание и распределение

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96 %. При повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров Cmax и AUCt снижаются на 34 % и 24 %, соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.

Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет        около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58 %.

Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм

Согласно данным исследований in vitro вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20 % представителей азиатского происхождения и у 3-5 % представителей европеоидной и негроидной рас. Установлено, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUCt вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с высоким метаболизмом AUCt вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около    72 % от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффект вориконазола.

Выведение

Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2 % от введенной дозы препарата.

После повторного приема внутрь или внутривенного введения в моче обнаруживается около 83 % и 80 % дозы препарата, соответственно. Большая часть (> 94 %) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и внутривенного введения.

Период полувыведения (T1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах

Пол 

При повторном приеме вориконазола внутрь Cmax и AUCt у здоровых молодых женщин были на 83 % и 113 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Cmax и AUCt у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин  

(≥ 65 лет) нет.  Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100 % и 91 % выше, чем у мужчин после приема препарата в виде таблеток или суспензии, соответственно. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.

Возраст

При повторном приеме вориконазола в виде таблеток внутрь Cmax и AUCt у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) на 61 % и 86 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Cmax и AUCt у здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет. 

Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается, поэтому коррекция дозы при применении у пациентов пожилого возраста не требуется.

Дети

Рекомендуемая доза вориконазола для приёма внутрь детям основана на данных фармакокинетического анализа (47 иммуноскомпрометированных детей  в возрасте от 2 до  12 лет получавших от 4 до 6 мг/кг вориконазола в виде суспензии 2 раза в сутки). Сравнительные фармакокинетические исследования показали, что для достижения у детей концентрации препарата, сопоставимой с таковой при введении поддерживающей дозы вориконазола для приёма внутрь взрослым 200 мг 2 раза в сутки,  для детей требуется такая же  доза вориконазола для приёма внутрь (200 мг 2 раза в сутки, вне зависимости от массы тела). Отмечено, что биодоступность вориконазола напрямую зависит от массы тела пациента - чем выше масса тела ребёнка, тем больше биодоступность и наоборот. Полученные данные свидетельствуют о том, что коррекции дозы при приёме вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет в дозе 200 мг 2 раза в день не требуется. Тем не менее биодоступность препарата при приёме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте. В соответствии с результатами популяционного фармакокинетического анализа не требуется введение насыщающей дозы, а также коррекция дозы вориконазола в зависимости от возраста для детей внутри возрастного диапазона от 2 до 12 лет.

Нарушение функции почек

При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг пациентами с нормальной функцией почек и больными с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина (КК) < 41-60 мл/мин) до тяжелой (КК < 20 мл/мин) степени фармакокинетика препарата существенно не зависит от степени нарушения функции почек. Связывание вориконазола с белками плазмы крови примерно одинаково у больных с различной степенью почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени

После однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг AUCt вориконазола у пациентов с легкой или умеренно выраженной степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) была на 233 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови.

При многократном приеме препарата внутрь AUCt вориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза/сут, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени             (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет. Рекомендации по дозированию препарата см. в разделе «Способ применения и дозы».

 
Показания к применению
Инвазивный аспергиллез.

Кандидемия у пациентов без нейтропении.

Тяжелые инвазивные формы кандидоза (включая C. krusei).

Кандидоз пищевода.

Тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp и Fusarium spp.

Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам.

Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией из групп высокого риска (реципиенты аллогенного костного мозга, больные с рецидивом лейкоза).

Противопоказания
Препарат Вифенд® противопоказан больным с гиперчувствительностью к вориконазолу или любому другому компоненту препарата.

Одновременное применение препарата Вифенд® и субстратов изофермента CYP3A4 - терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида или хинидина противопоказано, так как повышение концентраций последних в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к развитию трепетания/мерцания желудочков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Одновременное применение препарата Вифенд® и сиролимуса противопоказано, так как вориконазол значительно повышает концентрации сиролимуса в плазме крови здоровых людей (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Одновременное применение препарата Вифенд® с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (фенобарбитал) противопоказано, так как эти лекарственные средства значительно снижают концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Одновременное применение препарата Вифенд® с ритонавиром (400 мг каждые 12 ч) противопоказано, так как последний значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови здоровых добровольцев (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Одновременное применение препарата Вифенд® и рифабутина (индуктор цитохрома P450) противопоказано, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови, а вориконазол увеличивает концентрацию рифабутина.

Одновременное применение препарата Вифенд® и алкалоидов спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина), являющихся субстратами изофермента CYP3A4, противопоказано, так как повышение концентрации этих веществ в плазме крови может привести к эрготизму            (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Одновременное применение вориконазола и зверобоя продырявленного (индуктор цитохрома P450  и  P-гликопротеина) противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Препарат Вифенд® противопоказан детям в возрасте младше 2 лет.

С осторожностью

Повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов.

Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек.

Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями:

- врождённое или приобретённое увеличение интервала QT

- кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью

- синусовая брадикардия

- наличие симптоматической аритмии

- одновременный приём препаратов, вызывающих удлинение интервала QT

Электролитные нарушения, такие как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия необходимо контролировать и, при необходимости, корректировать до начала терапии вориконазолом или во время терапии.

Беременность и период лактации

Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет.

В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Вориконазол не следует применять у женщин, кормящих грудью, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза явно превышает риск. 

Женщины репродуктивного возраста при применении препарата Вифенд® должны использовать надежные методы контрацепции.

Способ применения и дозы

Внутрь, за 1 ч до еды или спустя 1 ч после еды.

Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия (см также раздел «Побочное действие»).

Взрослые пациенты

Назначение препарата Вифенд® следует начинать с рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрации в плазме крови, близкой к равновесной. Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь, достигающую 96 %                (см. раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата.

В таблице приведена подробная информация по дозированию препарата: 
 
 Внутривенно
 Внутрь
 
Пациенты с массой тела 40 кг и более
 Пациенты с массой тела менее 40 кг
 
Насыщающая доза -

все показания (первые 24 ч)
 6 мг/кг  каждые 12 ч (в первые 24 ч)
 400 мг каждые 12 ч (в первые 24 ч)
 200 мг каждые 12 ч (в первые 24 ч)
 
Поддерживающая доза (после первых 24 ч)
 
 
Профилактика «прорывных» грибковых  инфекций
 3 мг/кг каждые 12 ч
 200 мг каждые 12 ч
 100 мг каждые 12 ч
 
Тяжелые инвазивные формы кандидоза / инвазивный аспергиллез / инфекции, вызванные Scedosporium и Fusarium / другие тяжёлые инвазивные грибковые инфекции
4 мг/кг каждые 12 ч
200 мг каждые 12 ч
100 мг каждые 12 ч

Кандидемия у пациентов без проявлений нейтропении
 3-4 мг/кг каждые 12 ч
 200 мг каждые 12 ч
 100 мг каждые 12 ч
 
Кандидоз пищевода
 Нет рекомендаций
 200 мг каждые 12 ч
 100 мг каждые 12 ч

Подбор дозы для приема внутрь

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата Вифенд® для приема внутрь может быть увеличена до 300 мг каждые 12 ч. У пациентов с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена до 150 мг каждые 12 ч.

Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, то поддерживающую дозу для приема внутрь постепенно снижают до 200 мг по 50 мг каждые 12 ч (для  пациентов с массой тела менее 40 кг - по 100 мг каждые 12 ч).  

Фенитоин можно применять одновременно с препаратом Вифенд®, если поддерживающую дозу последнего для приема внутрь увеличивают с 200 мг до 400 мг каждые 12 ч (со 100 мг до 200 мг каждые 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 кг); (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При одновременном применении вориконазола и эфавиренза поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг каждые 12 ч.

Длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов лабораторного  анализа.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику вориконазола при приеме внутрь. В связи с этим коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у больных с легким или выраженным нарушением функции почек не требуется.

Нарушение функции печени

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль за показателями функции печени.

Больным с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата Вифенд®, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Больным с выраженным нарушением функции печени (стадия С по классификации Чайлд-Пью) препарат Вифенд® следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.

Дети

Эффективность и безопасность вориконазола у детей в возрасте младше 2 лет не установлены (см. раздел «Фармакодинамика»). В связи с этим препарат Вифенд®  не рекомендуется назначать детям младше 2 лет.

Препарат в виде таблеток назначают детям в том случае, если ребёнок может глотать таблетки.

Рекомендуемая  доза:

Доза для детей от 2 до 12 лет 
 Внутривенно*
 Внутрь**
 
7 мг/кг 2 раза в сутки
 200 мг 2 раза в сутки

* - на основании популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных при исследовании с участием 82 иммуноскомпрометированных  детей в возрасте от 2 до 12 лет;

** - на основании популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных при исследовании с участием 47 иммуноскомпрометированных детей в возрасте от 2 до 12 лет.

Если ребенок может глотать таблетки, то дозу препарата округляют до ближайшей дозы в мг/кг, кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток.

Фармакокинетика и переносимость более высоких доз вориконазола для приема внутрь у детей не изучались.

Рекомендации по применению препарата Вифенд® у детей даются на основании исследований его применения в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь. Биоэквивалентность препарата Вифенд® в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь и таблеток при применении у детей не изучалась. Учитывая, что у детей замедлено прохождение пищи через желудочно-кишечный тракт, вполне вероятно, что всасывание вориконазола при приеме внутрь в виде таблеток будет иным, чем у взрослых.

Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек  не изучалось.

Подростки в возрасте от 12 до 18 лет

Препарат дозируют так же, как для взрослых.

Побочное действие

Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек, представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачаственными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные больные с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллёзом, а также здоровые добровольцы). У 561 пациента терапия вориконазолом длилась более 12 недель, 136 пациентов получали вориконазол более 6 месяцев.

Ниже перечислены нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата и, возможно, были связаны с лечением. Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются зрительные нарушения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки и боль в животе. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.

* Критерии оценки частоты: очень частые ³ 10 %; частые - ³1 % и <10 %; 

не частые - ³ 0.1 % и < 1 %; редкие - >0,01 % и < 0,1 %, очень редкие <0,01%.

Система органов
 Нежелательная реакция
 
Лабораторные показатели
 
Частые
 нарушение функции печени (включая повышение активности АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, концентрации билирубина), повышение концентрации креатинина в плазме крови
 
Не частые
 удлинение интервала QТ, повышение остаточного азота мочевины, гиперхолестеринемия
 
Со стороны сердечно-сосудистой системы
 
Очень частые
 периферические отёки
 
Частые
 снижение артериального давления, тромбофлебит, флебит
 
Не частые
 фибрилляция желудочков, желудочковая аритмия, обморок, предсердная аритмия, наджелудочковая аритмия, наджелудочковая тахикардия, брадикардия, тахикардия
 
Редкие
 желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, лимфангит
 
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы
 
Частые
 панцитопения, угнетение костномозгового кроветворения, тромбоцитопения, лейкопения, пурпура, анемия (в том числе, макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая)
 
Не частые
 синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия
 
Со стороны нервной системы
 
Очень частые
 головная боль
 
Частые
 головокружение, спутанность сознания, ажитация, тремор, парестезии
 
Не частые
 отек головного мозга, атаксия, диплопия, вертиго, гипестезия
 
Редкие
 судороги, энцефалопатия, синдром Гиенна-Барре,  экстрапирамидные расстройства, сонливость во время инфузии
 
Со стороны органа зрения
 
Очень частые
 зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, возникновение «пелены» перед глазами, изменение цветового восприятия, фотофобия)
 
Не частые
 отек соска зрительного нерва, склерит, блефарит, неврит зрительного нерва, нистагм
 
Редкие
 кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы, окулогирный криз
 
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата
 
Не частые
 гипоакузия, шум в ушах
 
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения:
 
Частые
 респираторный дистресс-синдром, отек легких, нарушение дыхания, боль в груди
 
Со стороны желудочно-кишечного тракта
 
Очень частые
 тошнота, рвота, диарея, боль в животе
 
Не частые
 запор, дуоденит, диспепсия, гингивит, глоссит, панкреатит, отек языка, перитонит
 
Редкие
 нарушениие вкусового восприятия
 
Со стороны мочеполовой системы
 
Частые
 острая почечная недостаточность, гематурия
 
Не частые
 альбуминурия, нефрит
 
Редкие
 некроз почечных канальцев
 
Со стороны кожи и подкожных тканей
 
Очень частые
 сыпь
 
Частые
 отек лица, зуд, макулопапулезная сыпь, фотосенсибилизация, алопеция, эксфолиативный дерматит, хейлит, эритема
 
Не частые
 синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, фиксированная лекарственная сыпь, экзема, псориаз, крапивница
 
Редкие
 дискоидная красная волчанка, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, псевдопорфирия
 
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
 
Частые
 боль в спине
 
Не частые
 артрит
 
Редкие
 гипертония
 
Со стороны эндокринной системы
 
Не частые
 недостаточность коры надпочечников
 
Редкие
 гипертиреоз, гипотиреоз
 
Нарушения метаболизма и питания
 
Частые
 гипокалиемия, гипогликемия
 
Инфекции и инвазии
 
Частые
 гастроэнтерит, гриппоподобный синдром
 
Редкие
 псевдомембранозный колит
 
Общие и местные реакции
 
Очень частые
 лихорадка
 
Частые
 озноб, астения, реакции/воспаление в месте введения
 
Со стороны иммунной системы
 
Частые
 синуситы
 
Не частые
 аллергические реакции, анафилактоидные реакции
 
Со стороны гепатобилиарной системы
 
Частые
 желтуха, холестатическая желтуха
 
Не частые
 холецистит, холелитиаз, увеличение печени, гепатит, печеночная недостаточность
 
Редкие
 печеночная кома
 
Психические расстройства
 
Частые
 галлюцинации, депрессия, тревога
 
Редкие
 бессонница

Зрительные нарушения

При лечении вориконазолом примерно у 21 % больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям.

Механизм действия вориконазола неизвестен, хотя органом-мишенью, чаще всего, является сетчатая оболочка глаза. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.

Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности.

Кожные реакции
При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном, у пациентов с серьезными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные средства. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь.

Не часто при лечении вориконазолом развивались тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и мультиформную эритему. При появлении сыпи за больным следует постоянно наблюдать, а при прогрессировании кожных высыпаний целесообразно отменить вориконазол. У больных, длительно получающих вориконазол, могут развиваться кожные реакции фоточувствительности (см. раздел «Особые указания»).

Показатели функции печени

Частота клинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз у больных, получающих вориконазол, составляет 13,4 %. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола не часто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночноклеточная недостаточность, приводящая к смерти) у больных с серьезными основными заболеваниями.

Применение у детей

В клинических исследованиях безопасности применения вориконазола с участием                245 детей в возрасте от 2 до 12 лет установлено, что нежелательные эффекты препарата у детей аналогичны таковым у взрослых. В ходе постмаркетинговых исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.

Передозировка

Известно о трёх случаях случайной передозировки. Все упомянутые случаи произошли у детей, которым внутривенно была введена доза вориконазола, в пять раз превышающая рекомендованную. 

Имеется сообщение о единичном случае фотофобии, продолжительностью 10 минут.

Антидот вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику вориконазола

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.

Одновременное применение вориконазола противопоказано со следующими  лекарственных препаратами:

Зверобой продырявленный (индуктор цитохрома P450  и P-гликопротеина)
В независимых исследованиях на здоровых добровольцах показано, что зверобой продырявленный оказывает короткий начальный ингибирующий эффект на метаболизм вориконазола, за которым следует его активация.  Одновременное применение вориконазола и зверобоя продырявленного противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Концентрация вориконазола в плазме крови значительно снижается при одновременном применении со следующими лекарственными препаратами:
Рифампицин (мощный индуктор цитохрома P450)

Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает Cmax и AUCt  вориконазола на 93 % и 96 %, соответственно. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ритонавир (мощный индуктор цитохрома P450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3А4)

Эффект сочетанного применения пероральной формы вориконазола (200 мг 2 раза в сутки), а также высокой (400 мг) и низкой дозы (100 мг) пероральной формы ритонавира изучался в двух исследованиях на здоровых добровольцах. Приём ритонавира в дозе 400 мг каждые    12 ч снижал Cmax и AUCt вориконазола при приеме внутрь в среднем на 66 % и 82 %, соответственно. Приём ритонавира в дозе 100 мг каждые 12 ч снижал Cmax и AUCt вориконазола при приеме внутрь в среднем на 24 % и 39 %, соответственно. Установлено, что повторный прием вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на Cmax в равновесном состоянии и AUCt ритонавира, принимаемого в дозе 400 мг каждые 12 ч.

В то же время, устойчивое снижение Cmax и AUCt на 25 % и 13 % соответственно наблюдалось при приёме ритонавира в дозе 100 мг каждые 12 ч. Одновременное применение вориконазола и ритонавира (400 мг каждые 12 ч) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременного применения вориконазола и ритонавира в дозе               100 мг каждые 12 ч следует избегать.

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (в т.ч. фенобарбитал)
(мощные индукторы  цитохрома P450)       

Взаимодействие вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (фенобарбитал)  не изучалось, однако высоко вероятно, что данные препараты значительно снижают концентрацию вориконазола в плазме крови. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Учитывая незначительное фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие значимого взаимодействия, не требуется коррекция доз следующих лекарственных препаратов:

Циметидин (неспецифический ингибитор цитохрома P450 , а также повышает рН желудочного сока)                

Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) вызывает повышение Cmax и AUCt вориконазола на 18 % и 23 %, соответственно. Коррекция дозы вориконазола не требуется.

Ранитидин (повышает рН желудочного сока)

Ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) не оказывает  значимого влияния на Cmax и AUCt  вориконазола.

Антибиотики группы макролидов

Эритромицин (ингибитор изофермента CYP3A4; 1 г 2 раза в сутки) и азитромицин (500 мг          1 раз в сутки) не оказывают существенного влияния на Cmax и AUCt вориконазола.

Действие  вориконазола на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, - и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома P450.

Противопоказано одновременное применение вориконазола со следующими лекарственными препаратами:

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид и хинидин
(субстраты изофермента CYP3A4)

Взаимодействие вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом и хинидином не изучалось. Однако высоко вероятно, что одновременное применение вориконазола с данными препаратами может привести к повышению их концентрации  в  плазме крови. Это, в свою очередь, может вызвать  удлинение  интервала  QT  и,  в редких случаях, привести к развитию мерцания/трепетания желудочков.  Одновременное применение вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом и хинидином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Сиролимус (субстрат изофермента CYP3A4)

Вориконазол повышает Cmax и AUCt сиролимуса (2 мг однократно) на 556 % и 1014 %, соответственно. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Алкалоиды спорыньи (субстраты изофермента CYP3A4)

Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин) не изучалось, однако высоко вероятно, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с вориконазолом может приводить к повышению концентрации в плазме крови следующих лекарственных препаратов, перечисленных ниже. В связи с этим при их одновременном применении необходимы постоянное наблюдение и/или коррекция доз:

Циклоспорин (субстрат изофермента CYP3A4)

У пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает Cmax и AUCt циклоспорина по крайней мере на 13 % и 70 % соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется  уменьшить  дозу  циклоспорина  вдвое и контролировать его концентрацию в

плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Такролимус (субстрат изофермента CYP3A4)

Вориконазол повышает Cmax и AUCt (площадь под кривой «концентрация-время» до последнего количественного измерения) такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117 % и              221 %, соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Метадон  (субстрат изофермента CYP3A4)

Многократное введение вориконазола внутрь (400 мг каждые 12 ч в первые сутки и по 200 мг каждые 12 ч в последующие 4 суток) повышает Cmax и AUCt  фармакологически активного         R-метадона на 31 % и 47 %, соответственно, у пациентов, получающих поддерживающую дозу метадона 30-100 мг в сутки (см. раздел «Особые указания»).

Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4)

Постоянное применение вориконазола внутрь в 6 раз увеличивает AUC алфентанила в однократной дозе. При одновременном применении вориконазола и алфентанила или других наркотических анальгетиков короткого действия, - его структурных аналогов (например, суфентанил), - следует предусмотреть снижение дозы последних.

Фентанил  (субстрат изофермента CYP3A4)

Одновременное применение  вориконазола (400 мг каждые 12 ч в первые сутки и по 200 мг каждые 12 ч в последующие сутки) и  фентанила  в однократной дозе 5 мкг/кг внутривенно           повышает AUC  фентанила в среднем в 1,4 раза (от 1,12 до 1,60 раза). При совместном применении вориконазола и фентанила пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приёмом фентанила, и при необходимости доза фентанила должна быть снижена.

Оксикодон  (субстрат изофермента CYP3A4)

Одновременное применение вориконазола внутрь (400 мг каждые 12 ч в первые сутки и по 200 мг каждые 12 ч в последующие 2-4 сутки) и оксикодона перорально в однократной дозе 10 мг на 3-и сутки  повышает Cmax оксикодона в 1,7 раза (от 1,4 до 2,2 раза) и AUC оксикодона в 3,6 раза (от 2,7 до 5,6 раза). Период полувыведения оксикодона также увеличивается в        2 раза (от 1,4 до 2,5 раза). Для того, чтобы избежать нежелательных эффектов, вызванных наркотическими анальгетиками, может потребоваться снижение дозы оксикодона при совместной терапии с вориконазолом. Рекомендуется проводить расширенный повторный мониторинг нежелательных эффектов, связанных с введением оксикодона и других наркотических анальгетиков короткого действия, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4.

Варфарин (субстрат изофермента CYP2C9)

Одновременное применение вориконазола (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени на      93 %. При одновременном применении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол (субстраты изоферментов CYP2C9, CYP3A4)

Вориконазол может вызывать повышение концентрации производных кумарина в плазме крови и протромбинового времени. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Производные сульфонилмочевины (субстраты изофермента CYP2C9)

Вориконазол может повышать концентрацию производных сульфонилмочевины (толбутамида, глипизида и глибурида) в плазме крови и вызывать гипогликемию. При одновременном применении вориконазола с указанными препаратами необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Статины (субстраты изофермента CYP3A4)

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина в микросомах печени человека и может вызывать повышение плазменных концентраций статинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4. При одновременном применении вориконазола и статинов рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статинов. Повышение концентрации статинов иногда сопровождается развитием рабдомиолиза.

Бензодиазепины (субстраты изофермента CYP3A4)

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама в микросомах печени человека и может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов (мидазолама, триазолама, алпразолама), которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении вориконазола и бензодиазепинов рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов.

Алкалоиды барвинка (субстраты изофермента CYP3A4)

Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность. При одновременном применении вориконазола и алкалоидов барвинка рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Вориконазол повышает Cmax и AUCt ибупрофена (400 мг однократно) на 20 % и 100 %, соответственно, а Cmax и AUCt диклофенака (50 мг однократно) - на 114 % и 78 %, соответственно. В случае одновременного применения вориконазола и НПВП больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП.

При одновременном применении вориконазола со следующими лекарственными препаратами значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено,

поэтому коррекция их дозы не требуется:

Преднизолон (субстрат изофермента CYP3A4)

Вориконазол повышает Cmax и AUCt преднизолона (60 мг однократно) на 11 % и 34 % соответственно. Коррекция дозы не требуется.

Дигоксин (транспорт, опосредованный Р-гликопротеином)

Вориконазол не оказывает существенного влияния на Cmax и AUCt дигоксина (0,25 мг 1 раз в сутки).

Микофеноловая кислота (субстрат уридин-5'-дифосфат-глюкуронилтрансферазы)

Вориконазол не оказывает влияния на Cmax и AUCt микофеноловой кислоты (1 г однократно).

Двустороннее взаимодействие

Фенитоин (мощный индуктор цитохрома P450  и субстрат изофермента CYP2C9)

Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

Фенитоин (300 мг 1 раз в сутки) снижает Cmax и AUCt вориконазола на 49 % и 69 % соответственно. Вориконазол (400 мг 1 раза в сутки) повышает Cmax и AUCt фенитоина             (300 мг 1 раз в сутки) на 67 % и 81 %, соответственно. При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если  поддерживающая доза последнего увеличена  до 5 мг/кг каждые 12 ч внутривенно или с           200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг; см. раздел «Способ применения и дозы»).

Омепразол (ингибитор изофермента CYP2C19 и субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4)

Омепразол (40 мг 1 раз в сутки) повышает Cmax и AUCt вориконазола на 15 % и 41 %, соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. Вориконазол повышает Cmax и AUCt омепразола на 116 % и 280 %, соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19.

Пероральные контрацептивы  (субстраты изофермента CYP3A4)

Одновременное применение вориконазола и пероральных контрацептивов (1 мг норэтистерона и 0,035 мг этинилэстрадиола 1 рас в сутки) у здоровых женщин приводило к увеличению Cmax и AUCt норэтистерона на 15 % и 53 %, соответственно, а этинилэстрадиола - на 36 % и 61 %, соответственно.  При этом Cmax и AUCt  вориконазола увеличивались на 14 % и 46 %, соответственно. Низкодозированные пероральные контрацептивы не исследовались. Поскольку соотношение между норэтистероном и этинилэстрадиолом остается примерно одинаковым при взаимодействии с вориконазолом, можно предположить, что их контрацептивная активность не изменяется. В случае одновременного применения вориконазола и пероральных контрацептивов следует проводить мониторинг с целью выявления возможных нежелательных эффектов.

Индинавир (ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

Индинавир (800 мг 3 раза в сутки) не оказывает существенного влияния на Cmax и AUCt вориконазола. Вориконазол существенно не влияет на Cmax, Сmin и AUCt индинавира (800 мг 3 раза в сутки).

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ
(субстраты и ингибиторы изофермента CYP3A4)

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор цитохрома P450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

В равновесном состоянии эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки внутрь) снижает равновесную Cmax и AUCt  вориконазола в среднем на 61 % и 77 %, соответственно. Вориконазол в равновесном состоянии (400 мг внутрь каждые 12 ч в первый день, затем 200 мг внутрь каждые 12 ч в течение 8 дней) повышает равновесную Cmax и AUCt  эфавиренза в среднем на 38 % и 44 %, соответственно.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

(ингибиторы или индукторы цитохрома P450  и субстраты изофермента CYP3A4)

Делавирдин в условиях in vitro может ингибировать метаболизм вориконазола. Невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола, хотя подобный эффект не изучался. Вориконазол может подавлять метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Одновременное применение вориконазола противопоказано со следующими  лекарственных препаратами:

Рифабутин (индуктор цитохрома P450)

Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижает Cmax и AUCt вориконазола (200 мг 2 раза в сутки) на 69 % и 78 %, соответственно. При одновременном применении рифабутина Cmax и AUCt вориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки составили 96 % и 68 % от показателей при применении только вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При применении вориконазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки Cmax и AUCt, соответственно, на 104 % и 87 % выше, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Cmax и AUCt рифабутина на 195 % и 331 %, соответственно.  Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано.

 Особые указания 

Взятие проб для культурального и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, однако при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать.

Выделены клинические штаммы микроорганизмов, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (МПК) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью вориконазола в условиях in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования. Пограничные концентрации вориконазола, позволяющие оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.

Гиперчувствительность

Вориконазол следует назначать с осторожностью больным с повышенной чувствительностью к другим азолам.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения.

Гепатотоксичность

При лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (0,1 -1 %) случаи серьезных реакций со стороны печени, включая клинически проявляющийся гепатит, холестаз и печеночноклеточную недостаточность, в том числе с летальным исходом. Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у больных с серьезными заболеваниями, главным образом, злокачественными опухолями крови. У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

Мониторинг функции печени. Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени, в частности, проводить печеночные пробы и определение билирубина. При появлении клинических признаков нарушения функции печени, которые могут быть связаны с терапией вориконазолом, необходимо обсудить целесообразность прекращения лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Контроль функции печени необходимо проводить как у детей, так и у взрослых.

Зрительные нарушения

По данным постмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение «пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек соска зрительного нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления.

Нежелательные явления со стороны почек

У тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний, нефротоксичными лекарственными средствами.

Мониторинг функции почек. Больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в сыворотке крови (см. раздел «Способ применения и дозы»). 

Мониторинг функции поджелудочной железы

Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) должны пройти обследование для решения вопроса о терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны кожи

Не часто при лечении вориконазолом у больных развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции, то вориконазол следует отменить.

Кроме того, длительное применение вориконазола сопровождается кожными реакциями фоточувствительности. Во время лечения больным рекомендуется избегать интенсивного или длительного воздействия  прямых солнечных лучей. У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.

Применение у детей

Эффективность и безопасность применения вориконазола у детей в возрасте до 2 лет не изучались. Вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 2 лет и старше при постоянном контроле функции печени. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 2 до 12 лет может быть снижена за счет нарушения всасывания или за счет пониженной массы тела. В таких случаях показано внутривенное введение вориконазола.

Метадон  (субстрат изофермента CYP3A4)

Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена (см. раздел  «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4)

При одновременном применении вориконазола и алфентанила или его структурных аналогов (суфентанил), следует предусмотреть снижение дозы последних. Поскольку период полувыведения    алфентанила    при    его    одновременном    введении    с    вориконазолом

увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более продолжительный мониторинг функции дыхания.

Оксикодон (субстрат изофермента CYP3A4)

Следует предусмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков продолжительного действия, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (гидрокодон) при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный  мониторинг нежелательных явлений, связанных с  применением наркотических анальгетиков (см. раздел  «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Фенитоин (мощный индуктор цитохрома P450 и субстрат изофермента CYP2C9)

При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Ритонавир (мощный индуктор цитохрома P450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3А4)

Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно  превышает риск от их совместного применения (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор цитохрома P450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна быть снижена до         300 мг каждые 24 ч (см. разделы «Способ применения и дозы» и  «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение «пелены» перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий,  в частности, управления автомобилем или использования сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 мг и 200 мг

2, 7 или 10 таблеток в блистер из поливинилхлорида и алюминиевой фольги

1 блистер по 2, 7 или 10 таблеток; 2, 4 или 8 блистеров по 7 таблеток;

3, 5 или 10 блистеров по 10 таблеток в картонную пачку вместе с инструкцией по применению

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °C 

Хранить в местах, недоступных для детей

Условия отпуска

По рецепту